蛋白质上海设施五线六站用户在CELL发表文章揭示神经系统突触蛋白组织新机制

永利集团,8月26日,国家蛋白质科学研究设施五线六站和上海光源生物大分子晶体学线站用户香港科技大学生命科学部嘉里理学教授张明杰院士及其团队在《细胞》杂志发表题为“Phase
transition in postsynaptic densities underlies formation of synaptic
complexes and synaptic
plasticity”的研究论文,揭示了一项神经系统突触蛋白组织的新机制。

人类的大脑拥有一个庞大的神经网络。突触作为这个网络的节点,是所有神经细胞之间相互连接和通讯的结构及功能单元。位于突触后膜下方,存在着一个高度致密却又高度动态的蛋白质复合物结构——突触后致密区(postsynaptic
density,
PSD)——它负责接收由突触前端释放的神经递质,参与调控突触信号的传递和突触的可塑性。近年来,遗传学研究表明突触后致密区蛋白的基因突变会导致一系列严重的神经发育性疾病。比如,突触后致密区的两个主要组成蛋白——PSD-95和SynGAP——其突变会导致自闭症、精神分裂症和智力发育障碍等疾病。自从60年前突触后致密区被发现以来,科学家们就对它进行了大量研究。然而,突触后致密区如何形成?其组成蛋白如何特异性地富集在指定的区域?如何响应大脑活动?其突变如何导致大脑疾病?对此,我们所知甚少。

在此项研究中,张明杰教授的研究团队首先对PSD-95和SynGAP进行了生物化学和结构生物学的分析。研究团队解析出了PSD-95和SynGAP的复合物结构,发现PSD-95通过C端延伸的PDZ结构域特异性地识别SynGAP。研究团队还在SynGAP的C端鉴定出一个coiled-coil结构域。通过这个结构域,SynGAP形成同源三聚体,并能结合多个PSD-95分子。有意思的是,通过这种多价态的相互作用(multivalent
interaction),PSD-95和SynGAP能自发组装成一种蛋白质网络结构。随着浓度的提升,该结构经由液相-液相的相变过程(liquid-liquid
phase
separation,LLPS),在试管中和细胞内均能形成一种致密而动态的“油滴状”无膜包被结构。PSD-95和SynGAP均自发地富集在该“油滴状”结构中,同时还能与周围水相环境进行快速的分子交换。这一现象暗示着蛋白的相变也许是突触后致密区的形成机制。基于PSD-95/SynGAP复合物结构以及SynGAP三聚体结构设计的点突变实验进一步确认多价态的相互作用是“油滴状”结构形成的分子基础。海马体神经元的细胞学实验证实,该类点突变会影响SynGAP在突触后致密区的定位、富集和对神经活动的响应,并因此改变神经细胞突触的兴奋性,或可解释自闭症的发病原理。

该研究发现了一项突触蛋白组织的新机制——神经细胞通过一项基本的物理变化‘相变’将不同的功能原件组织在特定的位置,完成特定的功能。这将有助于理解为什么这些突触蛋白上的遗传缺陷会导致一系列严重且常见的中枢神经系统疾病,为这些疾病治疗方法的研发注入了新的灵感。

本课题的研究受到了国家蛋白质科学研究设施五线六站和上海光源生物大分子晶体学线站的大力支持。研究团队利用BL19U1线站提供的数据支持进行了大量的晶体测试和优化工作,最终发表的结构衍射数据利用BL17U线站进行收集。线站工作人员的专业技术支持,为该研究成果的发表做出了有力贡献。

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